Сара има 34 години. Таа се обидува да забремени четири години, а последните две ги помина на третман со ИВФ. И двата трансфери на ембриони не успеаја.

Двата ембриони веќе поминале низ строго предимплантациско генетско тестирање. Анализата на кариотипот покажа целосно нормални хромозоми. Ултразвучниот мониторинг околу овулацијата покажа дека нејзиниот ендометриум ја достигнал очекуваната дебелина, 9 мм. Нејзините нивоа на естрадиол и прогестерон исто така останаа во рамките на вообичаените референтни опсези. Рутинските репродуктивни евалуации не открија очигледни абнормалности, а хистероскопијата не покажа полипи или адхезии.

Тогаш нејзиниот специјалист за репродуктивност предложи тест за ген за метаболизам на фолати.

Извештајот гласеше: MTHFR c.677C>T: TT генотип; c.1298A>C: AC генотип.

Сара не можеше да има смисла на буквите и бројките. Нејзиниот лекар објасни дека оваа шема може да значи дека нејзиниот метаболички пат на фолати работи со само околу 30% од нормалната ефикасност. Со години, таа земала стандардни 0,4 mg обична фолна киселина секој ден.

Гледајќи наназад, проблемот можеби се криел на молекуларно ниво што таа никогаш не помислила да го провери.

Студијата од 2016 година објавена во *Human Genetics* нуди дел од објаснувањето.Зошто хромозомски нормалниот ембрион сè уште може да ја изгуби својата способност за имплантација??

Истражувачкиот тим се фокусираше на два вообичаени полиморфизми во генот **MTHFR**. Тие регрутирале 138 пациенти кои биле подложени на асистиран репродуктивен третман и 161 фертилна контрола. Примероците вклучувале луѓе од европско потекло, како и поединци со северноафриканско и југоисточно азиско потекло. Таа широка етничка мешавина им даде на податоците поцврста основа.

Наодите покажаа во јасна насока.

Мајчиниот MTHFR c.1298A>C генотипот значително влијаеше на шансата за бременост. MTHFR генотиповите на двата родители може директно да влијаат на формирањето на анеуплоидни ембриони.

Меѓу субплодните пациенти, истражувачите откриле и необичен модел. Кај пациенти со историја на неуспех на имплантација на ембрион или спонтан абортус, полиморфизмот на MTHFR c.677C>T покажа значително отстапување од рамнотежата на Харди-Вајнберг. Во популациската генетика, овој вид на отстапување често сугерира дека одредени генотипови се обликуваат со некаква форма на притисок на биолошката селекција во одредена група.

Поважниот наод се фокусираше на самата имплантација.

Алелот 677T имаше значаен ефект врз имплантацискиот потенцијал на хромозомски нормалните ембриони. Тоа откритие ја пополни празнината што лекарите долго време ја забележаа.

Ембрионот може да има точен број на хромозоми. Сепак, во моментот кога ќе дојде во контакт со ендометриумот, може да ја изгуби биолошката активност потребна за да продолжи да се развива.

Како намалената ензимска активност предизвикува микроскопска верижна реакција

MTHFR генот дава инструкции за правење метилентетрахидрофолат редуктаза. Овој ензим се наоѓа во центарот на метаболичкиот пат на фолатите.

Откако фолната киселина ќе влезе во телото, не може директно да се користи. Мора да помине низ низа сложени чекори за конверзија. Ензимот MTHFR стои на последниот и најкритичен чекор.

Кога ќе се појават полиморфни мутации, ефикасноста на овој чекор може нагло да падне. Кај луѓе со генотип c.677C>T TT, MTHFR ензимската активност може да биде само околу 30% од нормалното ниво. Ако е присутна и мутација c.1298A>C, губењето на ензимската активност може да стане уште поизразено.

Помислете на фабричка линија за склопување со нејзината најважна машина која работи премногу бавно. Суровините се натрупуваат нагоре, додека готовите производи потребни низводно остануваат во недостиг.

Ембрионалниот развој е микроскопски проект кој бара интензивно ресурси. Брзата клеточна делба бара големи количини пурини и пиримидини за да се изгради нова ДНК. Контролата на генската експресија зависи од метил групите за метилација на ДНК. Овие процеси во голема мера се потпираат на финалниот производ генериран преку активноста на MTHFR: 5-метилтетрахидрофолат.

Кога снабдувањето со готов производ е несоодветно, пропустите почнуваат да се појавуваат на микроскопско ниво. Поверојатно е дека хромозомите неправилно се раздвојуваат, што доведува до анеуплоидни ембриони. Дури и кога бројот на хромозомите е нормален, абнормалната метилација сè уште може да му ја одземе нормалната физиолошка активност на ембрионот.

Транспозоните се како нескротливи коњи во геномот. Во нормални услови, метилацијата ги одржува зауздани. Кога метил групите се оскудни, уздите се олабавуваат. Геномската стабилност почнува да се распаѓа.

Епигенетските промени се тивки. Тие не ја менуваат секвенцата на ДНК, но можат да ги исклучат клучните развојни гени. Штом ембрионот ќе ја изгуби активноста, тој не може да изгради стабилна врска со ендометриумот.

Каде е техничкиот пат за заобиколување на метаболичкото тесно грло?

Традиционалното дополнување овде наидува на физичко тесно грло. Редовната фолна киселина целосно зависи од конверзијата на ензимот MTHFR. Кога генските полиморфизми ја нарушуваат ензимската активност, едноставното зголемување на внесот на фолна киселина не го решава коренскиот проблем.

Тоа е како голем сообраќаен метеж на главниот пат. Испраќањето повеќе автомобили на истиот пат само го влошува метежот.

Во крвта може да се акумулира голема количина на неметаболизирана фолна киселина. Овие молекули може да ги окупираат фолатните рецептори на клеточната површина, што го отежнува апсорпцијата и употребата на мали количини на активна фолати.

Затоа директното обезбедување на готовиот облик стана нова насока во интервенцијата за клиничка исхрана.

Директно дополнување на 5-метилтетрахидрофолат може целосно да го заобиколи чекорот на конверзија на MTHFR. Метил групите и материјалите за синтеза на ДНК потребни за развој на ембрионот потоа може да се набават навреме. Изборот на вистинскиот додаток во завршена форма, сепак, бара внимание на неколку технички фактори.

Стереохемиската конфигурација е една од клучните детерминанти на активноста. Природната форма е 6S конфигурација на 5-метилтетрахидрофолат. Хемиската синтеза може лесно да произведе биолошки неактивни 6R конфигурациски нечистотии. Затоа, технологијата за екстракција 6S со висока чистота е примарен стандард за проверка.

Стабилноста е исто толку важна. Слободниот 5-метилтетрахидрофолат е многу склон кон оксидација и деградација. Треба да се врзе со специфични соли за да остане активен на собна температура. Кристализацијата на калциумовите соли во моментов е стабилно решение кое е потврдено преку долготрајна клиничка употреба.

Магнафолат е една опција која одговара на овие критериуми. Како 6S-5-метилтетрахидрофолат калциум активен фолат суровина, таа одговара на природно активната форма што се наоѓа во човечкото тело во однос на просторната конфигурација. Оваа суровина не треба да се конвертира со метаболички ензими зависни од ген. Може да ја премине цревната бариера директно во крвотокот и да учествува во микроскопската работа на клеточната делба и метилацијата на ДНК.

Метаболичкиот канал на клеточно ниво повторно се отвора.

Сара подоцна се префрлила на додаток кој содржи активна фолна киселина. Во нејзиниот трет циклус на ИВФ, морфолошката оценка на ембрионот беше иста како порано.

Овој пат, ембрионот цврсто имплантираше.

Нова перспектива за рутински скрининг при асистирана репродукција

Студијата *Human Genetics* утврди јасна врска помеѓу генските полиморфизми и одржливоста на ембрионот. Тестирањето на генот MTHFR покажа силна клиничка вредност во асистирана репродуктивна технологија.

Тоа не е само читање на еден генски локус. Тоа е корисна алатка за идентификување на пациенти со поголем ризик од неуспех на имплантација. За време на циклусите на ИВФ, прилагодувањето на стратегиите за интервенција во исхраната врз основа на генетско тестирање може да помогне да се изберат и да се одгледуваат ембриони со посилна биолошка активност.

Преминот од фолна киселина кон активен фолат е, во суштина, техничка адаптација на човечкиот генетски полиморфизам. Клиничкото одлучување во репродуктивната медицина се движи подлабоко на молекуларно ниво.

Медицинскиот напредок често започнува со јасно гледање на малите разлики - и со знаење кога да се интервенира.

Референци

[1] Енцисо М, Сараса Ј, Ксантопулу Л, и сор. Полиморфизмите во генот MTHFR влијаат на одржливоста на ембрионот и на инциденцата на анеуплоидија[J]. * Човечка генетика *, 2016, 135 (5): 555-568. doi: 10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Јанг Б, Лиу И, Ли И и сор. Географска дистрибуција на MTHFR C677T, A1298C и MTRR A66G генски полиморфизми во Кина: наоди од 15357 возрасни лица од националноста Хан[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8 (3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Лиан Зенглин, Лиу Канг, Гу Џинхуа, Ченг Јонгџи и др. Биолошки карактеристики и примена на фолати и 5-метилтетрахидрофолат. *Кина прехранбени адитиви*, 2022 година, број 2.

Известување за ризик

Магнафолат^®се испорачува само како 6S-5-метилтетрахидрофолат калциум активен фолат суровина. Не дава совети за дијагноза или третман директно на потрошувачите. Секоја одлука за суплементација на фолна киселина треба да се донесе под водство на квалификуван лекар или професионалец за исхрана. Ликот во оваа статија е измислен случај создаден само за да им помогне на читателите да го разберат научниот механизам. Клиничките детали во приказната спаѓаат во вообичаено видените референтни опсези. Секое каузално толкување во овој напис е строго ограничено на заклучоците поддржани од цитираната литература и не претставува ветување за ефикасноста на производот.