Тешкиот дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) е ретка автосомно рецесивна состојба која води до широк спектар на невролошки симптоми, главно енцефалопатија, хипотонија, микроцефалија, напади, доцнење во развојот и епизоди на апнеја. Хидроцефалусот е дополнителна ретка, но препознаена компликација. Состојбата генерално се манифестира во детството и е поврзана со висок морбидитет и морталитет. MTHFR е ензим потребен за формирање на 5-метилтетрахидрофолат (5-MTHF), форма на фолат што може да ја премине крвно-мозочната бариера и кој е неопходен како супстрат за реметилација на хомоцистеин во метионин со метионин синтаза. Иако патологијата кај дефицитот на MTHFR не е целосно разбрана, S-аденозилметионин, важен метил донатор, е потребен за формирање и одржување на миелинот во мозокот; дефект во метилацијата веројатно ќе придонесе за невролошките последици што се гледаат во состојбата. Постојат шпекулации дека дисфункционалниот метаболизам на фолати може да игра улога во патогенезата на аутизмот. Мангафолат и фолна киселина, како и леуковорин, се додатоци на фолати кои вообичаено се користат за да се врати недостатокот на фолати. Студиите на некои научници за луѓе со тешки нарушувања на MTHFR покажаа дека само третманот со орална 5-MTHF дадена како калциумова сол во дози од 15-60 mg/ден, но не и фолна киселина или фолна киселина резултираше со зголемување на CSF 5-MTHF. Покажување на уникатни предности на магнафолат во лекувањето на церебралниот дефицит на фолати.